La ópera Mathis der Maler fue iniciada en 1933. Un poco más tarde, dentro de ese mismo año, Hindemith decidió extractar una sinfonía de la ópera. La sinfonía fue terminada en 1934, antes de la ópera. Wilhelm Furtwángler dirigió el estreno con la Orquesta Filarmónica de Berlín, el 12 de marzo de 1934.

¿Cómo puede un artista permanecer apartado, mientras crea serena y privadamente sus obras en medio de un mundo de sufrimiento y opresión? ¿Qué derecho tiene una persona de decir: "Soy un artista y voy a servir a la humanidad sólo a través de mi arte?" Sin embargo dedicar menos que el esfuerzo completo a la creación artística es transigir en eso que requiere un compromiso total. De manera que un artista debe sacrificar egoístamente todo por el arte. Muy pocos artistas -aquellos que consideramos grandes- están justificados por ese egoísmo. ¿Qué pasa con la multitud de los otros, los que son menos que grandes creadores y están destinados a la oscuridad? Sus vidas son egoístas sin redención. El artista, al volverse hacia adentro para dar concentración completa al acto creativo, asume una enorme responsabilidad.

Muchos artistas están atormentados por el inevitable egoísmo de sus vidas. Hindemith no fue una excepción. Compuso una ópera sobre el tema del aislamiento del artista. Eligió como personaje al pintor alemán del siglo XVI, Matthias Grünewald, para representar a todos los artistas de todos los tiempos que han experimentado el conflicto entre el arte y la vida. Hindemith extrajo de la ópera una sinfonía de tres movimientos. Ambas obras se titulan Mathis der Maler ("Matías el pintor").

Grünewald vivió entre 1460 y 1528. Como se sabe muy poco de los acontecimientos de su vida, el compositor, que escribió su propio libreto, inventó libremente episodios. Grünewald simpatiza con las revueltas campesinas y siente que debe unirse a la lucha. Esta tentación le produce considerable agitación interna, pero finalmente decide abandonar el servicio del cardenal y unirse a la revolución. Descubre que su vida como artista ha estado tan separada de la vida de los campesinos que no puede comunicarse con ellos. Cuando son derrotados, huye confundido. Su intento de ser útil a sus semejantes ha fracasado.

El pintor comienza a dudar de la validez del arte y de la profundidad de su compromiso y de su genio. ¿Qué significa una sola gran pintura si hay todavía sufrimiento en el mundo? Grünewald tiene una visión de su obra más exquisita -Las tentaciones de San Antonio-. Se da cuenta de que su fe en sí mismo, como la de San Antonio, ha sido sacudida por el mundo exterior. Una vez que el pintor se da cuenta del paralelo que existe entre él mismo y el santo, su fe queda restaurada. Llega a comprender que él tan sólo puede servir a la humanidad creando belleza.

Cada uno de los tres movimientos de la sinfonía describe una de las pinturas de Grünewald y representa simbólicamente un aspecto de sus luchas interiores. El Concierto de Ángeles es la obertura de la ópera. La música fue inspirada por la famosa pintura de Grünewald para el altar de Isenheim, en el que un coro de ángeles canta himnos por el nacimiento del Cristo.

El segundo movimiento, "Entierro", es un interludio de la escena final de la ópera. La música proviene de una pintura que muestra el entierro de Jesús. En esta escena de la ópera, Grünewald se aparta del mundo de la contienda y vuelve a su mundo privado de artista.

El final, "Las Tentaciones de San Antonio", describe la lucha entre el arte y el mundo exterior que se entabla en el alma del pintor. El movimiento lleva el lema: "¿Dónde estabas tú, mi buen Jesús, dónde estabas tú, por qué no me auxiliaste ni curaste mis heridas?" En esta escena las tentaciones, dudas y deseos de Grünewald, que hacen un paralelo con las del santo, avanzan hasta el punto culminante desde el punto de vista emocional de toda la ópera. Hacia el final del movimiento, el canto del coral "En Alabanza de Sión que Nos Salvará" indica que la fe ha superado la angustia y la duda de San Antonio, de Grünewald y quizá de Hindemith.

Según las palabras del propio compositor, Grünewald encarna "a problemas, deseos y dudas, que han ocupado las mentes de todos los artistas serios desde las épocas más remotas. "¿Para quién se crean las obras de arte? ¿Cuál es su propósito? ¿Cómo puede un artista hacerse comprender por su adversario?"

Mientras Hindemith componía Mathis, la situación política en Alemania se ponía cada vez más peligrosa. Tanto las libertades personales como las artísticas estaban amenazadas. Al principio el compositor se negó a creer en la gravedad de la situación. Trató, como Grünewald al comienzo de la ópera, de mantenerse ajeno y simplemente dedicarse a su arte. Sin embargo, se hacía cada vez más difícil no estar involucrado políticamente e, irónicamente, la opresión que sentía Hindemith llegó a centrarse alrededor de la sinfonía Mathis.

Muchos otros compositores ya habían abandonado Alemania. Hindemith, como uno de los pocos que quedaban, fue muy valorado por los nazis en 1934. Para ellos era importante tener héroes de la cultura. Pero se avecinaban problemas. Una presentación radiofónica de Mathis fue cancelada porque alguien pensaba que el compositor una vez había hecho un comentario crítico acerca de Hitler. La acusación tuvo que ser investigada. Incluso si Hindemith era liberado del cargo, quedaba en pie una orden con respecto a que se debía obtener el permiso de las autoridades centrales de radio de Berlín para difundir cualquier obra de Hindemith. Luego apareció en un periódico oficial una crítica condenando al compositor por permitir que Mathis se presentara en un festival italiano "dominado por los judíos". El compositor protestó, amenazando con irse del país si no era tratado con más respeto.

Como los nazis todavía valoraban la presencia de Hindemith en Alemania, cedieron, y las críticas se convirtieron en alabanzas por un breve tiempo. Su nombre estaba ligado con los de Hans Pfitzner y Richard Strauss como "las personalidades creativas sobresalientes que promovían la reputación de la música alemana fuera del país".

Considerando que la obra de Hindemith contaba con la buena opinión entre los círculos oficiales, el director Wilhelm Furtwángler pidió permiso para poner en escena la versión operística de Mathis. Hermann Goering le dijo que solamente Hitler podía otorgar ese permiso y que tal cosa era improbable, ya que muchos años atrás Hitler se había ido de una función de la ópera de Hindemith, Nenes vom Tage, porque la misma incluía una escena con una mujer desnuda cantando en su bañera. El director y el compositor pensaron que un artículo en un periódico refiriéndose a la lealtad de Hindemith sería inútil. Pero el plan resultó ser un tiro por la culata. El artículo trató de descargar los anteriores comentarios del compositor contra Hitler como "pecados de juventud", pero al hacerlo el autor admitía que las acusaciones eran ciertas. La furia de toda la oficialidad nazi cayó sobre Hindemith. Se emitió la siguiente declaración: "En el repudio de Hindemith por parte del Ministerio de Cultura, el valor o falta de valor de su obra creativa, no viene al caso. El Nacionalsocialismo pone la personalidad del artista creativo por delante de su obra. El hecho de que antes del nuevo régimen Hindemith mostrara signos de una actitud no alemana le descalifica para tomar parte en la obra del movimiento para la recuperación de la cultura."

Más tarde Goebbels hizo un discurso que denunciaba al compositor:

Quizá su sangre sea puramente alemana, pero esto sólo proporciona una drástica confirmación de cuan profundamente la contaminación intelectual judía ha carcomido el cuerpo de nuestro propio pueblo. Llegar a tal conclusión no tiene que ver en lo más mínimo con la denuncia política. Nadie puede acusarnos de tratar de inhibir el arte verdadero y genuino mediante reglamentos mezquinos y vengativos. Lo que deseamos ver afirmado es un punto de vista y una conducta nacionalsocialista y nadie, por importante que sea dentro de su propio campo, tiene el derecho de exigirnos que tal cosa quede confinada a la política y sea eliminada del arte. Es cierto que, en vista de la deplorable falta de artistas verdaderamente productivos en todo el mundo, no podemos permitirnos el lujo de dar la espalda a un artista verdaderamente alemán. Pero debe ser un verdadero artista, no un mero productor de ruidos atonales.

Goebbels después leyó un telegrama, supuestamente enviado por el presidente del Consejo de Música Alemana, Richard Strauss, felicitándolo por "depurar los elementos indeseables".

Era imposible mantenerse ajeno. Hindemith el artista se había convertido en figura política. Igual que Grünewald, sintió la importancia social del artista de un modo directamente personal. Hindemith trató de ganar nuevamente el favor en Alemania, pero su causa estaba condenada. Debió dirigirse a otros países para la realización de funciones e inevitablemente se vio obligado a dejar su tierra natal. El y su esposa finalmente se establecieron en Estatuados Unidos, donde fue profesor de teoría y composición musical en la Universidad de Yale de 1940 a 1953.